A competição terá um total de 64 times, que serão divididos em oito grupos com oito times em casa. Durante a primeira fase os times se enfrentaram em um sistema de pontos corridos, com jogos de ida e volta, onde os quatro melhores colocados de cada grupo estarão classificados para o mata-mata. Os quatro times que avançarem até as semifinais irão para a Série C em 2022.
Classificada após a desistência do Salgueiro no começo de Abril, a Patativa começa a Série D encarando o América-RN no dia 5 na Arena das Dunas, às 15h. No dia seguinte, a Fênix de Camaragibe terá o seu primeiro confronto na competição contra o Murici-AL, na Arena de Pernambuco, às 16h.
No caso dos representantes de Pernambuco, a promoção de divisão é a única forma dos times estarem em uma disputa em uma competição nacional em 2022, devido a sua colocação no Pernambucano 2021. Tanto o Retrô contra o Central ficaram no quadrangular do rebaixamento neste ano, a Patativa inclusive, sendo rebaixada para segunda divisão do estadual.
